Les pathologies

Déficit en Facteur VIII : Hémophilie A

Cette page est destinée aux patients et aux médecins non spécialistes, afin de répondre aux questions sur l’hémophilie A (déficit en facteur VIII) : prévalence, transmission, physiopathologie, symptômes, biologie et traitement.

Définition

L’hémophilie A est une maladie hémorragique héréditaire liée à un déficit en Facteur VIII (FVIII) inférieur à 40%. (En savoir plus sur l’hémostase). L’hémophilie est dite sévère lorsque le taux de facteur est inférieur à 1%, modérée quand ce taux est entre 1 et 5% et mineure quand le taux est compris entre 6 et 40%.

Epidémiologie

L’incidence de la maladie est environ de 1/5 000 naissances de garçons, réparties de façon similaire dans le monde. Il y a en 2021 en France environ 8000 patients atteints d’hémophilie A.

Physiopathologie

Le FVIII a un rôle très important pour la coagulation. Il est en grande majorité synthétisé par le foie. Il a une durée de vie courte (demi-vie d’environ 8 à 12 heures). Dans la circulation sanguine, le FVIII est protégé d’une dégradation trop rapide par le facteur de Willebrand.

Dans la cascade de la coagulation (en savoir plus sur l’hémostase), le FVIII s’associe au FIX pour activer le facteur X. Ces trois facteurs s’associent pour former le complexe tenase. Le complexe tenase est la principale voie de synthèse de thrombine puis de fibrine permettant de fabriquer un caillot solide.

A l’âge adulte, le taux normal de FVIII est compris entre 50 et 150%, on parle d’hémophilie lorsque le taux de FVIII est inférieur à 40%. Le taux de facteur VIII varie au cours de la vie de façon physiologique, même chez les hémophiles modérés et mineurs. Il évolue en fonction de l’âge (élevé à la naissance, taux le plus bas vers l’âge de 9 mois, puis il augmente progressivement avec l’âge). Il augmente également en cas d’inflammation, de stress et pendant la grossesse.

Transmission

L’hémophilie est une maladie génétique, présente dès la naissance et qui se transmet dans la famille. La transmission de l’hémophilie est dite récessive liée à l’X. Le gène du FVIII est présent sur le chromosome X. Les garçons n’ont qu’un seul chromosome X, s’ils sont porteurs de l’anomalie génétique, ils seront hémophiles. Les filles ayant deux chromosomes X, le deuxième permet de compenser le déficit mais de façon imparfaite. Parmi les femmes porteuses de l’anomalie génétique (ou conductrices), 2/3 auront un taux de facteur normal et 1/3 aura un déficit, mais en général moins sévère que les garçons de la même famille.

Ainsi, l’hémophilie touche principalement les hommes mais certaines femmes peuvent également être atteintes.

Dans approximativement 30% des cas, la maladie est dite sporadique, c’est-à-dire qu’il n’existe pas d’antécédent familial connu.

Clinique

La sévérité de la maladie est habituellement proportionnelle à la sévérité du déficit. Dans les formes sévères de la maladie et en l’absence de traitement, les saignements peuvent apparaître spontanément, même sans traumatisme. Les saignements surviennent principalement dans les articulations (hémarthroses) et les muscles (hématomes).

Exemple d’hémarthrose du genou droit (genou gonflé, chaud et douloureux avec parfois une limitation de l’amplitude articulaire)

Ils peuvent néanmoins concerner tous les organes. Il existe un risque d‘hémorragie intra cérébrale qui peut mettre en jeu le pronostic vital et requiert un traitement immédiat. Cela peut se manifester par des maux de têtes persistant et s’intensifiant, des vomissements répétés, une somnolence ou un comportement inhabituel, une faiblesse ou maladresse subite d’un bras ou d’une jambe, une perte d’équilibre, des troubles de la vision, un strabisme.

La répétition des saignements au sein d’une articulation peut entraîner une dégradation progressive de cette articulation et l’apparition d’une arthropathie chronique (arthropathie hémophilique).

Dans les formes sévères de l’hémophilie A, les symptômes apparaissent souvent lorsque les bébés apprennent à marcher et chutent, avec l’apparition d’ecchymoses (« des bleus ») voire même d’hématomes (« des bosses »).

Exemple d’ecchymose ou « bleu » (coloration de la peau) associée à un hématome sous cutané « bosse » (palpable sous la peau).

Dans les formes moins sévères de la maladie (hémophilie modérée ou mineure), les symptômes sont les mêmes mais surviennent dans la majorité des cas après un traumatisme plus ou moins important ou un geste invasif (opération chirurgicale…).

Diagnostic et examens complémentaires

Le diagnostic est suspecté devant :

des signes hémorragiques inexpliqués comme le saignement dans une articulation ou hémarthrose (photo 1), saignement cutané profond ou intra musculaire = hématome (photo 2), complications post chirurgicales ou après extraction dentaire
des antécédents familiaux
Une anomalie du bilan d’hémostase (allongement isolé du TCA avec ratio TCA >1,20)

Le diagnostic biologique d’hémophilie A repose sur le dosage de l’activité du FVIII, un déficit (taux inférieur à 40% soit 0,4 UI/ml de FVIII) définit l’hémophilie A.

TCA

Fibrinogène activité

FVIII

Autres facteurs de la coagulation

Facteur Willebrand

Diagnostic différentiel

Analyse génétique (gène F8)

Allongé

Normal

diminué <40%

normaux

normal

Maladie de Willebrand de type 2N

Confirme le caractère constitutionnel du déficit

Les résultats doivent toujours être interprétés en fonction du contexte clinique. En effet, un syndrome inflammatoire ou une grossesse peut masquer un déficit en FVIII. D’autres circonstances peuvent entraîner des variations et les tests doivent donc être répétés en cas de forte suspicion clinique.

Enfin l’analyse génétique est recommandée chez tous les patients hémophiles quel que soit le degré de sévérité et doit être réalisée dès que possible. Le génotypage confirme le diagnostic et peut présenter un intérêt pronostique sur le risque d’apparition d’inhibiteurs, l’efficacité de l’induction de tolérance immune et sur la réponse au traitement par la desmopressine (voir la rubrique traitement). Le génotypage est indispensable pour la détection des femmes conductrices d’hémophilie, le diagnostic prénatal, le diagnostic pré-implantatoire et dans un futur proche le diagnostic prénatal non invasif sur sang maternel. Malgré les progrès, dans certains cas aucune anomalie génétique n’est identifiée : chez moins de 20% des hémophiles A mineurs, 10 à 15% des hémophiles A modérés et moins de 2% des hémophiles A sévères.

Complications

La complication clinique majeure est l’arthropathie hémophilique, conséquence des saignements articulaires à répétition et justifiant un traitement préventif dans les formes graves.

La complication principale des traitements à base de facteur VIII est la survenue d’allo-anticorps anti-FVIII appelés « inhibiteurs » qui rendent le traitement substitutif inefficace. Les réactions allergiques aux traitements sont rares dans l’hémophilie A. Certains patients ont eu des complications infectieuses liées à l’administrations de produits dérivés du sang (hépatites B, C, VIH…). Il est à noter qu’aucune contamination virale liée à l’utilisation des traitements d’origine plasmatique n’a été rapportée depuis l’introduction des techniques d’inactivation virale.

Traitements

Les traitements spécifiques ont plusieurs indications :

Le traitement d’un épisode hémorragique
La prévention du risque hémorragique en situation chirurgicale ou avant un geste invasif ou traumatique
La prévention des saignements ou TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE pour les patients avec des épisodes hémorragiques spontanés, impactant la qualité de vie et le pronostic fonctionnel ou vital. Le but est notamment de prévenir les hémarthroses (saignements articulaires) donc la dégradation articulaire ; C’est un traitement régulier sur le long terme.

	Traitements de l’Hémophilie A autorisés en 2022	prophylaxie	Saignement	Chirurgie
Hémophilie sans inhibiteur ou inhibiteur faible répondeur (<5UB)	Médicaments à base de FVIII	✓	✓	✓
	D’origine plasmatique ou recombinante
	Traitement substitutif – Traitement des épisodes hémorragiques – Prévention des complications hémorragiques en situation chirurgicale Traitement prophylactique
Hémophilie avec ou sans inhibiteur	Emicizumab HEMLIBRA®	✓	X	X
	Anticorps bi-spécifique, mime l’action du FVIII
	Traitement de fond
Hémophilie avec inhibiteur	Agents « by-passant » : complexe prothombique activé ou CCPa (FEIBA®) ou eptacog alfa (Novoseven®)	X	✓	✓
	Formation d’une activité coagulante en court-circuitant l’action des FVIII et FIX
	– Traitement des épisodes hémorragiques – Prévention des complications hémorragiques en situation chirurgicale
Hémophilie A mineure	Desmopressine (ddAVP) : Minirin® ou Octostim®	X	✓	✓
	libère le FVIII et le VWF stocké dans les cellules endothéliales

Plus d’informations sur les traitements ici.

Les traitements non spécifiques

Les Anti fibrinolytiques ou Acide Tranexamique : il s’agit d’un médicament ralentissant la phase de fibrinolyse de l’hémostase. Il pourra être proposé seul en cas de symptomatologie hémorragique (saignement de nez, règles abondantes, saignement de gencive, plaie…) ou en prévention d’un saignement en période péri-opératoire. Il est habituellement contre indiqué en cas d’antécédent de manifestation thrombotique (caillot), et d’épilepsie.
Moyens hémostatiques locaux : exemple, Coalgan®, Bloxang®, Hemostop®… En cas de saignement de nez (épistaxis) ou de petite plaie superficielle.

Prise en charge

Suivi de la maladie

Les patients atteints d’hémophilie sont suivis au sein de centres spécialisés qui finalisent le diagnostic et mettent en place un traitement. (Trouver un centre près de chez moi). Ils sont joignables 24h/24 et à contacter pour toute prise en charge. Les patients doivent être porteurs d’une carte d’urgence sur laquelle figurent les coordonnées du médecin/centre assurant le suivi.

Conduite à tenir devant un syndrome hémorragique :

La prise en charge dépendra du type de manifestation hémorragique et de la sévérité de l’hémophilie.

Il faut contacter le centre expert du patient dont les coordonnées figurent sur la carte d’urgence du patient.

Certains épisodes hémorragiques ne nécessitent pas de traitement spécifique, mais seulement un geste local (en savoir plus sur La maladie au quotidien). A l’inverse certaines situations à risque de saignement grave (traumatisme crânien, traumatisme abdominal) nécessitent une hospitalisation en urgence avec un traitement spécifique rapide par injection de facteur VIII, de DDAVP ou d’agents « by-passant » en cas d’inhibiteur. Pour les patients auto-traitants, certaines situations comme les saignements articulaires peuvent être traités en ambulatoire, à domicile.

Le traitement est en général initié avant toute investigation radiologique. Il doit être poursuivi jusqu’à l’arrêt du saignement et la disparition du risque de récidive.

Pour aller plus loin : « Je prends en charge un patient avec une maladie hémorragique » ou « PNDS Hémophilie ».